紫杉醇是一種天然抗癌藥物，長期以來，紫杉醇來源于有“植物大熊貓”之稱的紅豆杉，難以人工合成。紫杉醇究竟有何基因密碼？阻礙人工合成的原因在哪里？近日，記者從中國農(nóng)科院獲悉，我國科學(xué)家通過對南方紅豆杉進行全基因組測序，首次組裝成功了染色體級別的高質(zhì)量參考基因組，揭示了抗癌藥物紫杉醇生物合成的遺傳基礎(chǔ)，相關(guān)研究論文近日在線發(fā)表于預(yù)印平臺bioRxiv。
來自于珍稀植物的抗癌藥物
紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物，是世界上使用最廣泛的明星抗癌藥物。上世紀60年代，美國化學(xué)家沃爾和瓦尼從一種紅豆杉屬的植物太平洋紫杉的樹皮中，分離出紫杉醇。經(jīng)過二十多年的臨床研究，1992年首款紫杉醇注射液“Taxol”上市。至今，紫杉醇是已知療效最好的植物源抗腫瘤藥物之一，具有高效、低毒、廣譜的特點，對卵巢癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、腦癌和大腸癌等具有明顯的治療效果。
醫(yī)學(xué)實驗結(jié)果顯示，目前想要獲取紫杉醇類原料藥，主要依賴紅豆杉植物類提取和化學(xué)半合成?？蒲泄ぷ髡邆儾杉斯づ嘤募t豆杉枝葉，利用溶劑萃取、固相萃取、超臨界流體萃取、膜分離、色譜分離等分離提取方法，提取與紫杉醇結(jié)構(gòu)類似的前體，如巴卡亭Ⅲ、10-去乙酰巴卡亭Ⅲ等，再借助化學(xué)修飾的大規(guī)模生產(chǎn)方法，得到醫(yī)用紫杉醇原料藥。
中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)基因組研究所研究員閆建斌介紹，現(xiàn)行的紫杉醇提取及半化學(xué)合成方法均嚴重依賴紅豆杉資源，而目前世界范圍內(nèi)還沒有形成大規(guī)模的紅豆杉原料林基地。
據(jù)科學(xué)家推算，腫瘤患者單個療程就需消耗2 克以上的紫杉醇。這些微量的紫杉醇則需要從4-8棵生長超過50年的野生紅豆杉樹皮中提取。一方面是紅豆杉與紫杉醇的稀缺，另一方面是巨大的醫(yī)療需求，這就導(dǎo)致紅豆杉原料常年價格高昂，供不應(yīng)求。
據(jù)介紹，目前世界上，尚無成規(guī)模的人工種植紅豆杉項目，而野生的紅豆杉極其稀缺，在我國，紅豆杉是國家一級珍惜瀕危保護植物，同時，全世界有42個國家將紅豆杉稱為“國寶”。
揭開紫杉醇合成的秘密
據(jù)閆建斌介紹，在此次研究中，科研人員利用第三代測序技術(shù)，獲得基因組的測序讀段（reads），高深度的測序飽和覆蓋南方紅豆杉基因組，然后再從頭拼接，從而還原紅豆杉各染色體的序列片段。
之后，科研工作者們結(jié)合輔助基因組組裝Hi-C測序方法，捕獲全基因組范圍內(nèi)整染色體質(zhì)DNA在空間位置上的關(guān)系，確定序列片段在染色體上的方向和順序，最終確定基因組各染色體上ATCG四種堿基的排列順序。
研究通過對南方紅豆杉單倍體胚乳組織進行全基因測序，成功組裝了染色體級別的高質(zhì)量南方紅豆杉參考基因。
研究顯示，紫杉醇合成相關(guān)基因的基因組定位和協(xié)同表達調(diào)控，繪制了多個相關(guān)基因家族的基因組位置圖譜，特別揭示了細胞色素P450家族的基因組分布和調(diào)控規(guī)律。研究首次發(fā)現(xiàn)了紫杉醇合成基因在紅豆杉9號染色體上的聚集分布現(xiàn)象，并在其中鑒定了首個紫杉醇生物合成基因簇，由六個基因串聯(lián)組成，主要負責催化紫杉醇生物合成的前兩步。
未來可以人工合成嗎？
獲得一個物種的基因組序列，對于該物種的研究具有重要意義。
從紫杉醇被發(fā)現(xiàn)開始，科學(xué)家們經(jīng)過半個多世紀的研究，完成了對其構(gòu)效關(guān)系、藥物劑型、藥物來源、臨床應(yīng)用、作用機制等方面的研究工作。但是，“迄今為止，紅豆杉如何合成紫杉醇這一關(guān)鍵科學(xué)問題，還沒有被完全解析”，閆建斌介紹：“本次研究對紅豆杉基因組的測序完成，為解決該關(guān)鍵科學(xué)問題提供了重要基石，也為下一步開發(fā)綠色環(huán)保、可持續(xù)生產(chǎn)的紫杉醇合成策略提供了思路”。
除此之外，本次研究對南方紅豆杉的相關(guān)研究也做出了重要努力。南方紅豆杉是一種較古老的裸子植物。其參考基因組的發(fā)布，填充了裸子植物基因庫的空缺，為植物界的演化研究提供了一個重要案例。南方紅豆杉基因組信息還將有助于高效開發(fā)該物種的分子標記，這些分子標記將直接用于指導(dǎo)相關(guān)林木育種工作，加速紅豆杉屬物種遺傳改良工作，實現(xiàn)全基因選育抗逆性好、生長迅速、紫杉醇含量高的優(yōu)良紅豆杉品種。
長期以來，國外在紅豆杉和紫杉醇的研究開發(fā)進程中一直處于領(lǐng)先狀態(tài)。中國科學(xué)家們對于紅豆杉基因組的率先解析，是該領(lǐng)域的重大突破，不僅大大提高了我國相關(guān)領(lǐng)域的研究水平，還有望促進我國紫杉醇生物合成與調(diào)控研究及進一步產(chǎn)業(yè)化。
辟謠：紅豆杉泡水有用嗎？
由于紅豆杉是提取紫杉醇的原料，民間有“用紅豆杉做的茶杯喝水、用紅豆杉組織煮水或泡酒可以防癌”的傳言，這樣做真的有效果嗎？
答案是否定的。據(jù)相關(guān)專家介紹，紅豆杉木材中的紫杉醇含量極低，而且在不同部位含量分布差異較大。用紅豆杉做茶杯喝水，不可能獲得有效紫杉醇濃度，更不可能起到抗癌作用。而且，由于紫杉醇及紅豆杉的其他代謝產(chǎn)物有生物毒性，盲目采用紅豆杉組織煮水和泡酒，不僅無法防癌，反而可能對身體有害。
相關(guān)醫(yī)學(xué)專家稱，紫杉醇的抗癌機制非常復(fù)雜，主要通過與β-微管蛋白亞基結(jié)合，抑制微管解聚，阻斷細胞分裂和誘導(dǎo)細胞凋亡，從而控制癌細胞的發(fā)展。使用紫杉醇時，若劑量不合適，可能造成白細胞減少、過敏反應(yīng)、心血管毒性等負面效果。
(單位：中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)基因組研究所 )
來自于珍稀植物的抗癌藥物
紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物，是世界上使用最廣泛的明星抗癌藥物。上世紀60年代，美國化學(xué)家沃爾和瓦尼從一種紅豆杉屬的植物太平洋紫杉的樹皮中，分離出紫杉醇。經(jīng)過二十多年的臨床研究，1992年首款紫杉醇注射液“Taxol”上市。至今，紫杉醇是已知療效最好的植物源抗腫瘤藥物之一，具有高效、低毒、廣譜的特點，對卵巢癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、腦癌和大腸癌等具有明顯的治療效果。
醫(yī)學(xué)實驗結(jié)果顯示，目前想要獲取紫杉醇類原料藥，主要依賴紅豆杉植物類提取和化學(xué)半合成?？蒲泄ぷ髡邆儾杉斯づ嘤募t豆杉枝葉，利用溶劑萃取、固相萃取、超臨界流體萃取、膜分離、色譜分離等分離提取方法，提取與紫杉醇結(jié)構(gòu)類似的前體，如巴卡亭Ⅲ、10-去乙酰巴卡亭Ⅲ等，再借助化學(xué)修飾的大規(guī)模生產(chǎn)方法，得到醫(yī)用紫杉醇原料藥。
中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)基因組研究所研究員閆建斌介紹，現(xiàn)行的紫杉醇提取及半化學(xué)合成方法均嚴重依賴紅豆杉資源，而目前世界范圍內(nèi)還沒有形成大規(guī)模的紅豆杉原料林基地。
據(jù)科學(xué)家推算，腫瘤患者單個療程就需消耗2 克以上的紫杉醇。這些微量的紫杉醇則需要從4-8棵生長超過50年的野生紅豆杉樹皮中提取。一方面是紅豆杉與紫杉醇的稀缺，另一方面是巨大的醫(yī)療需求，這就導(dǎo)致紅豆杉原料常年價格高昂，供不應(yīng)求。
據(jù)介紹，目前世界上，尚無成規(guī)模的人工種植紅豆杉項目，而野生的紅豆杉極其稀缺，在我國，紅豆杉是國家一級珍惜瀕危保護植物，同時，全世界有42個國家將紅豆杉稱為“國寶”。
揭開紫杉醇合成的秘密
據(jù)閆建斌介紹，在此次研究中，科研人員利用第三代測序技術(shù)，獲得基因組的測序讀段（reads），高深度的測序飽和覆蓋南方紅豆杉基因組，然后再從頭拼接，從而還原紅豆杉各染色體的序列片段。
之后，科研工作者們結(jié)合輔助基因組組裝Hi-C測序方法，捕獲全基因組范圍內(nèi)整染色體質(zhì)DNA在空間位置上的關(guān)系，確定序列片段在染色體上的方向和順序，最終確定基因組各染色體上ATCG四種堿基的排列順序。
研究通過對南方紅豆杉單倍體胚乳組織進行全基因測序，成功組裝了染色體級別的高質(zhì)量南方紅豆杉參考基因。
研究顯示，紫杉醇合成相關(guān)基因的基因組定位和協(xié)同表達調(diào)控，繪制了多個相關(guān)基因家族的基因組位置圖譜，特別揭示了細胞色素P450家族的基因組分布和調(diào)控規(guī)律。研究首次發(fā)現(xiàn)了紫杉醇合成基因在紅豆杉9號染色體上的聚集分布現(xiàn)象，并在其中鑒定了首個紫杉醇生物合成基因簇，由六個基因串聯(lián)組成，主要負責催化紫杉醇生物合成的前兩步。
未來可以人工合成嗎？
獲得一個物種的基因組序列，對于該物種的研究具有重要意義。
從紫杉醇被發(fā)現(xiàn)開始，科學(xué)家們經(jīng)過半個多世紀的研究，完成了對其構(gòu)效關(guān)系、藥物劑型、藥物來源、臨床應(yīng)用、作用機制等方面的研究工作。但是，“迄今為止，紅豆杉如何合成紫杉醇這一關(guān)鍵科學(xué)問題，還沒有被完全解析”，閆建斌介紹：“本次研究對紅豆杉基因組的測序完成，為解決該關(guān)鍵科學(xué)問題提供了重要基石，也為下一步開發(fā)綠色環(huán)保、可持續(xù)生產(chǎn)的紫杉醇合成策略提供了思路”。
除此之外，本次研究對南方紅豆杉的相關(guān)研究也做出了重要努力。南方紅豆杉是一種較古老的裸子植物。其參考基因組的發(fā)布，填充了裸子植物基因庫的空缺，為植物界的演化研究提供了一個重要案例。南方紅豆杉基因組信息還將有助于高效開發(fā)該物種的分子標記，這些分子標記將直接用于指導(dǎo)相關(guān)林木育種工作，加速紅豆杉屬物種遺傳改良工作，實現(xiàn)全基因選育抗逆性好、生長迅速、紫杉醇含量高的優(yōu)良紅豆杉品種。
長期以來，國外在紅豆杉和紫杉醇的研究開發(fā)進程中一直處于領(lǐng)先狀態(tài)。中國科學(xué)家們對于紅豆杉基因組的率先解析，是該領(lǐng)域的重大突破，不僅大大提高了我國相關(guān)領(lǐng)域的研究水平，還有望促進我國紫杉醇生物合成與調(diào)控研究及進一步產(chǎn)業(yè)化。
辟謠：紅豆杉泡水有用嗎？
由于紅豆杉是提取紫杉醇的原料，民間有“用紅豆杉做的茶杯喝水、用紅豆杉組織煮水或泡酒可以防癌”的傳言，這樣做真的有效果嗎？
答案是否定的。據(jù)相關(guān)專家介紹，紅豆杉木材中的紫杉醇含量極低，而且在不同部位含量分布差異較大。用紅豆杉做茶杯喝水，不可能獲得有效紫杉醇濃度，更不可能起到抗癌作用。而且，由于紫杉醇及紅豆杉的其他代謝產(chǎn)物有生物毒性，盲目采用紅豆杉組織煮水和泡酒，不僅無法防癌，反而可能對身體有害。
相關(guān)醫(yī)學(xué)專家稱，紫杉醇的抗癌機制非常復(fù)雜，主要通過與β-微管蛋白亞基結(jié)合，抑制微管解聚，阻斷細胞分裂和誘導(dǎo)細胞凋亡，從而控制癌細胞的發(fā)展。使用紫杉醇時，若劑量不合適，可能造成白細胞減少、過敏反應(yīng)、心血管毒性等負面效果。
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